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综述丨一文详解CAR-T细胞疗法在癌症治疗领域的应用前景和挑战
11821 人阅读发布时间：2025-06-24 14:34
癌症是全球人类健康面临的重大挑战，虽然取得了一些进展，但传统的癌症治疗，如化疗、放疗和手术，往往有一系列的局限性和副作用。近年来，嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法的出现，为癌症的治疗提供了一种创新的方法。
嵌合抗原受体CAR-T疗法是一种创新的免疫细胞疗法，它通过修饰患者的T细胞在其表面表达CAR蛋白，从而诱导它们识别和破坏癌细胞。
CAR的结构
CAR常由四个区域或结构域组成:抗原识别区域、铰链区域、细胞内信号传导区域和跨膜结构域。CAR-T细胞是基因修饰的T细胞，在其表面表达CAR蛋白与靶标抗原结合时，内部信号转导区启动信号转导，从而促使抗原特异性激活和CAR-T细胞增殖。
Fig.1 Structure of CAR
CAR-T细胞疗法的实验流程
通常，CAR-T细胞疗法的流程包括
A：从接受CAR-T细胞疗法患者的外周血采集白细胞。这一过程称为“白细胞分离术”；
B：筛选分离出T细胞；
C：使用病毒载体将CAR基因导入T细胞中；
D：体外扩增CAR-T细胞；
E：将CAR-T细胞注入患者体内以对抗肿瘤细胞，对患者进行副反应检测和长期随访。
Fig.2 Illustrate of the steps include in engineered T cell therapy
CAR-T细胞疗法的应用现状
自2017年CAR-T产品Kymriah获FDA批准上市以来，全球共有11个CAR-T细胞疗法产品获批上市用于治疗不同类型的肿瘤，国内也已有5款针对血液系统肿瘤的CAR-T产品获批上市。目前在治疗非霍奇金淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤方面具有较好的疗效，但在实体瘤方面的研究还处于早期阶段。
Fig.3 CAR-T approved for market in China
近日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已同意开展百吉生物BRG01注射液（EBV特异性CAR-T）的关键性II期临床试验，用于治疗复发/转移性EBV阳性鼻咽癌患者。这是中美获批并进入II期的实体瘤细胞原研药，是实体瘤细胞治疗领域的一大重要进展。
CAR-T细胞疗法的主要挑战
CAR-T细胞疗法是一种革命性的癌症治疗方法，通过基因工程技术将患者的T细胞改造成能够识别和攻击癌细胞的细胞。这种疗法在治疗某些血液恶性肿瘤（如急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤）方面取得了显著的成功。然而，尽管CAR-T疗法展现出良好的临床效果，但在其广泛应用中仍面临许多挑战和障碍。
1）安全性问题：
CAR-T疗法的安全性是一个重要的关注点。治疗过程中，患者可能会经历细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性等严重副作用。CRS是由于CAR-T细胞大量释放细胞因子引起的，可能导致发热、低血压和多脏器功能障碍等症状。神经毒性则可能表现为意识模糊、癫痫发作等。这些副作用可能对患者的健康造成威胁，甚至危及生命。
2）复发率高：
尽管CAR-T疗法在某些患者中表现出良好的疗效，但仍有高达60%的患者在治疗后出现复发。这种复发通常与肿瘤抗原逃逸有关，即肿瘤细胞可能改变其表面抗原，使CAR-T细胞无法识别和攻击。此外，肿瘤微环境的抑制作用也可能导致CAR-T细胞的功能下降。
3）适应症限制：
目前，CAR-T疗法主要用于治疗血液恶性肿瘤，而在实体瘤中的应用仍面临许多障碍。实体瘤的复杂性和异质性使得CAR-T细胞难以有效渗透和攻击肿瘤。
4）高治疗成本：
CAR-T疗法的高昂费用是另一个重要障碍。由于其复杂的个性化制造过程，单次治疗的费用可能高达数十万美元，这使得许多患者无法获得这种治疗，限制了其广泛应用。
CAR-T细胞疗法的新策略
为了克服上述挑战，研究人员正在探索多种新策略以改善CAR-T治疗的效果：
1）新一代CAR设计：研究人员正在开发新一代的CAR-T细胞，这些细胞可能具有更好的抗肿瘤活性和更低的毒性。
2）联合治疗：将CAR-T疗法与其他治疗方法（如化疗、免疫检查点抑制剂或其他免疫疗法）结合使用，以增强治疗效果。
3）改进给药方案：研究人员正在探索不同的CAR-T细胞给药时间表和方式，以优化治疗效果并减少副作用。
4）开发CAR-NK和CAR-M：除了传统的CAR-T细胞外，研究者还在开发CAR自然杀伤细胞（CAR-NK）和CAR巨噬细胞（CAR-M）。这些新型细胞可能在治疗固体肿瘤方面表现出更好的效果。
5）调节肿瘤微环境：一些新型CAR设计能够分泌免疫调节分子，以改善肿瘤微环境（TME），从而增强T细胞的抗肿瘤活性。
6）个性化治疗：根据患者的具体情况和肿瘤特征，制定个性化的CAR-T治疗方案，以提高疗效和安全性。通过基因组分析和肿瘤特征评估，医生可以选择最合适的CAR-T细胞类型和治疗方案。
未来展望
未来，CAR-T疗法有望在治疗实体瘤和其他类型癌症方面取得更大的突破。此外，随着技术的进步和成本的降低，CAR-T疗法的可及性也将逐步提高，使更多患者受益。总之，CAR-T细胞疗法作为一种创新的癌症治疗方法，展现了巨大的潜力。通过不断地研究和技术进步，未来有望攻克当前的技术难点，进一步提高其疗效和安全性，为更多癌症患者带来希望。
文献参考
[1]SUN D, SHI X, LI S, et al. CAR‑T cell therapy: A breakthrough in traditional cancer treatment strategies (Review)[J]. Mol Med Rep, 2024,29(3).
[2]MELLATYAR H, SATTARI S, ASL A N, et al. Recent Advances and Challenges in Cancer Treatment with Car T Cell Therapy: A Novel Anti-cancer Strategy[J]. BioNanoScience, 2024.
[3]CHEN Y, ABILA B, MOSTAFA KAMEL Y. CAR-T: What Is Next?[J]. Cancers, 2023,15(3): 663.
[4]QIAN K, LI G, ZHANG S, et al. CAR‐T‐cell products in solid tumors:Progress,challenges, and strategies[J]. Interdisciplinary Medicine, 2024,2(2).