病毒不是自主的生物体，为了复制繁衍，它们感染各种生命体，并在传染周期中突变进化。这种高突变率促进快速进化能力，使其在不断变化的环境中依旧能持续生存并茁壮成长。在人类集聚生活的大背景下，快速进化意味着来自不同物种宿主的病毒会引起零星人类感染，即变为“人畜共患病”。有些方向的进化可以快速优化其进入细胞、复制和免疫逃避效率，从而在人与人之间传播成为一种新的病原体。因此大流行早期阶段通常以病毒高适应性进化为特征，如2009年H1N1流感和2020年新冠。

 

在对新宿主初步适应后，某些病毒进一步适应进化的公认形式是抗原进化，人类免疫系统中和病毒，病毒逃避中和的过程使得抗原进化后的病毒能够引起重复感染并逃避疫苗介导的免疫力。

 

如果人们能够了解不同病毒各自以何种方式进化，这对于控制流行性病毒传播，减轻人类传染疾病至关重要。近日，来自Fred Hutchinson Cancer Center研究所的分子流行病学教授Kathryn E.Kistler及其团队在Cell Host&Microbe上发表了题为“An atlas of continuous adaptive evolution in endemic human viruses”的重要研究论文，分析了28种人类流行性病毒的突变规律。基于McDonald-Kreitman的方法从病毒分离株的基因序列中估测适应性进化的速率，并提供了其他相关病毒抗原进化方向的预测结果。

 

丨预测原理

研究团队运用McDonald-Kreitman方法，计算多种病毒基因组的突变率。将病毒序列比对后划分多个时间节点，每个时间节点中的分离株与固定的外群即该病毒的历史基因组序列进行比较。将拟合适应性突变随时间变化的线性回归斜率计算为突变率。

 

丨估计阈值

当病毒在抗体结合位点或附近修复突变时，抗原进化就会发生，这些突变会消除抗体中和病毒的能力。已被证实具有抗原性进化的病毒，其逃逸突变常常发生在介导受体结合的病毒蛋白上，该蛋白位于病毒粒子表面，通常是中和抗体结合的主要靶标。假设抗原进化导致受体结合蛋白或亚基的高突变率，那么抗原进化的病毒可以通过受体结合蛋白的突变率与抗原稳定的病毒区分开来。

 

通过分别计算三种具备抗原进化病毒和三种抗原稳定的病毒的受体结合蛋白的适应性进化速率，来估计抗原进化的阈值是受体结合蛋白中每个密码子每年约1.17x10^-3个突变。并且，受体结合域的突变率不仅可以确定哪些病毒具有抗原性进化，还可以确定它们进化的相对速度，从而确定疫苗接种或感染引起的抗体提供的预期保护持续时间。

 

 

丨各流行性病毒全基因组评估

研究团队针对历史至今流行过至少12年的病毒，选取了来自10个不同病毒家族的28种流行性病毒，包括新型冠状病毒SARS-CoV-2和其他人类冠状病毒HCov、流感、RSV、麻疹、风疹、登革热、肝炎病毒、腺病毒等。结果发现28种病毒发生突变率最高的蛋白确为人类受体结合蛋白。28种病毒中18种抗原进化幅度较小，10种进化幅度很大。

 

这10种病毒均为RNA病毒，除诺如病毒为粪口传播外，其他都通过呼吸道传播，表明这些类型的病毒更具有抗原进化倾向。值得注意的是，病毒家族水平的相关性并不是抗原进化的绝对影响因子。

在所有病毒中，SARS-CoV-2的突变率最快，其中SARS-CoV-2 S1蛋白突变率为20e-3 subs/y，其次为流感病毒H3N2 HA1，为8.6e-3 subs/y，之后依次为H1N1 HA1，乙型流感病毒HA，HCoV，RSV，肠道病毒EV，诺如病毒等。因此SARS-CoV-2 S1是目前主要人类流行性病毒中抗原进化最为迅速和显著的，预计将继续以明显快于季节性流感的速度进化。驱动病毒进化的主要机制是病毒逃逸人体的中和抗体应答，目前尚不清楚进化是否会因日益复杂的免疫积累而有所缓解。

 

 

所有病毒的受体结合蛋白的突变率及每种病毒的基因组突变率的比较结果可通过blab.github.io/atlas-of-viral-adaptation/ 互动页面查看。

 

总    结

 

研究人员通过监测抗原进化的流行病毒株，编制了病毒适应性突变进化图谱，以定量比较各种流行性病毒的进化趋势，为这些病毒研制疫苗提供有效信息，也让我们更好地为未来可能发生的大流行做好准备。

 

参考文献

Kistler & Bedford. An atlas of continuous adaptive evolution in endemic human viruses.  Cell Host & Microbe ,2023, November 8, 2023 ª 2023 The Author(s),1898–1909.