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溶瘤腺病毒活化树突细胞提升免疫治疗效果

人阅读 发布时间:2021-01-28 20:03

近日,Human Gene Therapy  在线发表研究论文 Oncolytic adenovirus type 3 coding for CD40L facilitates dendritic cell therapy of prostate cancer in humanized mice and patient samples,研究者构建溶瘤腺病毒(Ad3-hTERT-CMV-hCD40L; TILT-234)能够调节免疫抑制性前列腺肿瘤微环境,其通过表达 CD40L 刺激前列腺肿瘤微环境中的树突细胞(DC)活化,并明显增加促炎细胞因子的释放,进一步激活细胞毒性T细胞,从而产生治疗性免疫反应。

 
(图片来源:https://doi.org/10.1089/hum.2020.222)

研究者首先使用 Ad3-WT,Ad3-hTERT-E1A 及 Ad3-hTERT-CMVhCD40L 三种溶瘤病毒感染前列腺癌细胞 PC-3和 PC-3MM2 细胞进行体外杀伤实验,结果显示三种溶瘤病毒均能有效的对肿瘤细胞进行杀伤,三者之间杀伤效果无显著性差异。
 
(图片来源:https://doi.org/10.1089/hum.2020.222) 
进一步实验,研究者将 PC3-MM2 肿瘤细胞皮下植入免疫缺陷 SCID 小鼠中。14 天后开始治疗实验,治疗的第 0 天,给小鼠静脉注射 1×10^6 PBMC 进行人源化处理。然后在第 1,3,5 天,分别瘤内注射溶瘤病毒 Ad3-hTERT-E1A及Ad3-hTERT-CMVhCD40L ,剂量为 1×10^8 VP/ 次。随后,对肿瘤的体积和生存率进行统计分析,和对照组及 PBMC 单独治疗组相比,联合治疗组的治疗效果有显著性差异。
 


(图片来源:https://doi.org/10.1089/hum.2020.222)


 接下来,研究者调整了研究策略,小鼠荷瘤后同样先对其静脉注射 PBMC 细胞进行人源化处理,但是后期的治疗方案做了调整,治疗的第 1,3,5 天,在注射溶瘤病毒的同时进行 DC 细胞的注射。注射的剂量为,溶瘤病毒为 1 × 10^8 VP/ 次 ,DC细胞 1 × 10^6 个/次。结果显示,无论是肿瘤的大小还是小鼠的生存率,Ad3-hTERT-CMVhCD40L 治疗组均有显著提升。
 
(图片来源:https://doi.org/10.1089/hum.2020.222)
 那么,是什么原因导致治疗效果的大幅度提升呢?为了进一步的探寻作用机制,研究者,使用临床病人的肿瘤组织样本进行体外培养,再分别使用溶瘤病毒 Ad3-hTERT-E1A及Ad3-hTERT-CMVhCD40L 对其进行感染,然后,分离组织中的 DC 细胞进行检测,发现 CD80, CD83 和CD86 等 DC 细胞成熟相关的标记物表达量均有升高,且 Ad3-hTERT-CMVhCD40L 组升高的最为显著。也即,过表达 hCD40L 后组织中的 DC 细胞成熟度更高
 
(图片来源:https://doi.org/10.1089/hum.2020.222)

  研究者,也收集第三天的组织培养液,进行细胞因子表达谱分析,结果显示免疫促进因子 IL2,IL12,TNFa 等表达量显著升高,而免疫抑制因子 TGF-b,IL10 等表达量显著被抑制,特别是 Ad3-hTERT-CMVhCD40L 病毒组。
 


(图片来源:https://doi.org/10.1089/hum.2020.222)


综合分析,溶瘤腺病毒(Ad3-hTERT-CMV-hCD40L;),通过表达 CD40L 刺激前列腺肿瘤微环境中的树突细胞(DC)活化,并明显增加促炎细胞因子的释放,进一步激活细胞毒性T细胞,从而产生治疗性免疫反应,这为该溶瘤腺病毒的下一步的临床实验的开展,奠定基础并提供了理论依据。

 


补充:

1. CD40L也称gp39、肿瘤坏死因子相关激活蛋白(TNF associated activation protein, TRAP)、T细胞-B细胞活化分子(T cell-B cell-activating molecule, T-BAM),与 TNF 在氨基酸水平具有较高的同源性。其主要表达于活化的 CD4+T 淋巴细胞,部分活化的CD8+T细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、NK细胞也有表达, CD3 单抗可以刺激T细胞表达 CD40L。 2. Ad3-hTERT-E1A及Ad3-hTERT-CMVhCD40L 溶瘤腺病毒均是通过端粒酶启动子 hTERT 启动病毒的复制元件 E1,可条件性在肿瘤细胞内启动病毒的复制,该该结构类似 OBP301 溶瘤腺病毒。(参考设计:OBP301 溶瘤腺病毒构建

 

参考文献:

https://doi.org/10.1089/hum.2020.222

 

 

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