Science | 中科大蒋为/朱书/王育才团队：破解肝脏Kupffer细胞清除屏障，为溶瘤病毒系统给药提供增效新思路

2026年3月20日，中国科学技术大学王育才、朱书、蒋为团队在国际期刊 《Science》 上发表了题为“Commensal-driven serotonin production modulates in vivo delivery of synthetic and viral vectors”的研究论文。该研究首次阐明了一条由肠道共生菌驱动的“肠—肝免疫调控轴”，揭示了该轴如何持续驱动肝脏Kupffer细胞（KCs）清除各类药物递送载体，从而制约递送技术的体内疗效。

研究发现，通过干预这一调控轴，可显著抑制机体对递送载体的非特异性清除，使肿瘤递送效率提升2-3倍、靶组织基因编辑效率提升10-15倍，从而为肿瘤靶向治疗、mRNA疗法、基因编辑等技术提供普适性疗效增强策略。该发现从机制层面破解了困扰递送领域数十年的“载体非特异性清除”难题，为推动递送技术的临床转化提供了普适性方案。

临床药物应用常面临多重药理学挑战，包括系统毒性高、组织靶向性差（如化疗药物）、稳定性差（如核酸类药物）、生物利用度低（如脂溶性药物）等。体内递送系统（IDSs）是支撑肿瘤靶向化疗、mRNA疫苗、基因疗法等现代治疗手段得以临床应用的核心技术。然而，递送载体给药后普遍存在快速清除问题，导致到达靶标组织的药量极低（比如现有纳米药物向肿瘤的有效递送剂量可仅占总剂量的0.7%以下），严重制约治疗疗效。虽然已知单核吞噬系统是介导这一清除过程的主要细胞群体，但当前学术界仍缺乏安全普适的干预手段。递送领域对该问题长期陷入“现象描述—机制缺失—单纯载体筛选—效果有限且普适性差”的循环，难以突破这一核心瓶颈对递送领域发展的制约。

肠道共生菌通过刺激肠道五羟色胺分泌维持肝脏对递送载体的清除活性

研究团队发现，清除小鼠肠道共生菌可显著提升各类递送载体向肿瘤的递送效率，涵盖聚合物纳米颗粒、脂质纳米颗粒（LNP）、脂质体、白蛋白纳米颗粒以及溶瘤病毒等多种载体类型。递送效率的提升直接转化为肿瘤化疗、溶瘤病毒疗法、蛋白替代疗法等抗肿瘤手段的疗效提升。

通过自主研发的活体成像单细胞形态与载体互作行为定量分析系统，团队证实肝脏Kupffer细胞（KCs）是肠道菌驱动载体清除的关键效应细胞。肠道菌清除可显著抑制KCs对各类递送载体的摄取能力，下降幅度可高达70%。

进一步的机制研究表明，肠道上皮细胞才是感受细菌信号并调控肝脏免疫功能的核心信号枢纽。肠道共生菌持续激活肠道上皮内分泌系统，促进血清素（5-羟色胺） 的分泌；血清素到达肝脏后激活KCs，提升其对各类递送载体的吞噬能力，导致载体在肝脏中被快速清除。

活体成像平台证明Kupffer细胞是肠道共生菌驱动载体清除的关键效应细胞

在该研究中，复百澳生物提供的溶瘤腺病毒（OVAD-E1A-D24-E1B） 被用于验证肠道菌群调控对病毒载体递送效率的影响。研究显示，在肠道菌群清除或血清素信号通路被抑制的条件下，溶瘤腺病毒向肿瘤的递送效率提升至少3倍。

具体而言，在B16F10黑色素瘤模型中，SPF对照组小鼠接受静脉注射溶瘤腺病毒后仅产生约28%的肿瘤抑制效果，这一有限的疗效与既往报道中溶瘤腺病毒静脉给药后快速被肝脏清除的现象一致。而在肠道菌群清除的小鼠中，溶瘤腺病毒的抗肿瘤活性显著增强，实现了约76%的肿瘤消融。这一结果充分说明，通过干预肠—肝免疫调控轴，可以显著改善溶瘤腺病毒的体内循环时间和肿瘤靶向效率。

此外，研究还发现，在肠道上皮细胞特异性敲除Myd88基因（Vil1Cre-Myd88fl/fl）的小鼠中，KCs对病毒载体（包括腺病毒、AAV和慢病毒）的摄取显著减少。而通过血清素补充则可恢复KCs的吞噬活性，进一步验证了肠道上皮细胞来源的血清素，在调控肝脏清除病毒载体过程中的核心作用。

值得一提的是，该研究采用的色氨酸限制饮食策略同样显著增强了溶瘤腺病毒的抗肿瘤疗效——即使在初始肿瘤体积超过500 mm³的晚期肿瘤模型中，色氨酸限制饮食仍能有效提升溶瘤病毒疗法的治疗效果。恢复血清素水平则可逆转这一疗效提升，进一步确认了血清素信号通路在调控溶瘤病毒递送效率中的关键作用。

溶瘤腺病毒在黑色素瘤模型中的递送增效验证

本研究揭示了驱动递送载体发生非选择性肝脏富集的底层机制，为药物递送载体的设计与应用提供了理论框架；从转化应用角度看，本研究提供了一系列可快速向临床转化的递送辅助策略，并利用多种临床获批药物在多种疾病模型中完成临床前疗效验证，为推动药物递送相关疗法的发展、工程化制备与临床转化提供了新视角与新方法。