近日，由明尼苏达州罗切斯特市实验室团队，在Nature Communications上发表了一篇名为“Carcinoembryonic antigen-expressing oncolytic measles virus derivative in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial”的文章，报告了溶瘤麻疹病毒用于治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）的Ⅰ期人体试验数据，表明了这种疗法具有良好的安全性和疗效，能够诱导肿瘤微环境发生改变，促进肿瘤免疫识别，并有助于逆转对其他免疫疗法的耐药性。

GBM是中枢神经系统中最常见和最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其手术切除难度很大且预后较差，GBM患者的五年平均生存期不到10%，亟需新的更有效的治疗方式。溶瘤病毒作为一种新型免疫疗法，抗肿瘤活性水平良好且不受化疗和靶向药物的相同耐药机制的影响，受到了业内广泛的关注。溶瘤麻疹病毒具有肿瘤选择性、旁观者杀伤作用、可基因工程化等优点，已经在GBM模型中显示出了显著的抗肿瘤作用。

 

该研究设计了一种能够表达癌胚抗原的溶瘤麻疹病毒（MV-CEA），共招募了23名患者，分为两组。A组的患者切除了肿瘤，然后将病毒注入切除腔；B组的患者先接受肿瘤内注射，5天后接受手术切除。结果表明，这两者策略都是安全的，均没有剂量限制性毒性。所有研究患者的中位OS为11.6个月；6个月和12个月的总OS率分别为68.2%和45.5%；3个月和6个月的总体PFS率分别为59.1%和22.7%。另外，研究表明，该疗法会促进肿瘤微环境重塑，支持单药治疗和联合治疗。

 

恶性胶质瘤VS多种溶瘤病毒

 

溶瘤病毒具有独特的优势，但在治疗恶性胶质瘤中仍面临着挑战，包括血脑屏障、肿瘤保护性免疫环境和肿瘤细胞分子的高度可变性。不过，科研人员正尝试突破这些困难。目前，疱疹病毒、腺病毒、痘苗病毒、呼肠孤病毒、细小病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒等不同类型的溶瘤病毒正在恶性胶质瘤患者中进行不同临床阶段的安全性和有效性试验。

 

值得一提的是，治疗脑胶质瘤的溶瘤病毒已有产品获批上市。2021年6月，第一三共的溶瘤病毒产品Delytact（teserpaturev/G47∆）获得日本厚生劳动省（MHLW）的有条件批准上市，这是一款第三代HSV-1，用于治疗恶性胶质瘤，获批用于治疗恶性胶质瘤的溶瘤病毒产品。据披露，这款溶瘤病毒每剂143万日元（约合人民币8万元）。

 

丨溶瘤单纯疱疹病毒

 

Nature上的一篇题为“Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma”的研究论文报道了溶瘤单纯疱疹病毒（oHSV）治疗GBM的数据。ICP34.5基因通常被排除在临床oHSV之外，因为它编码的神经毒性因子会引起人类疾病，不过研究人员认为该基因可能是出发攻击肿瘤的强大的促炎反应所必需的，因此他们设计了一种含有ICP34.5基因的oHSV1，并使用在GBM和其他侵袭性肿瘤中过表达的巢蛋白启动子来启动表达，这也使得该溶瘤病毒不会攻击正常的细胞。

 

在临床前研究中，该候选产品展现出了较好的潜力，此后研究人员将其授权给了Candel Therapeutics，该公司将这一溶瘤病毒疗法命名为CAN-3110，并进行了一项临床1期试验。该候选疗法在41例高级别胶质瘤患者中的安全性较好，先前存在HSV1病毒抗体的GBM患者的中位总生存期为14.2个月，在已存在抗体的患者中，研究团队发现了与免疫激活相关的肿瘤微环境的变化。

 

丨溶瘤腺病毒

 

DNX-2401是通过从E1A基因，并对其进行修饰以在5型腺病毒的纤维旋钮受体中表达精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽。《新英格兰医学杂志》曾发表了一篇关于溶瘤病毒DNX-2401治疗儿童弥漫性内生性脑桥胶质瘤的1期临床试验论文。这项单中心剂量递增的研究数据初步表明了DNX-2401具有良好的疗效和安全性。此前，该疗法联合pembrolizumab治疗复发性胶质母细胞瘤的2期试验数据显示，患者的中位总生存期为12.5个月，18个月时的生存率为20.2%。

 

丨溶瘤呼肠孤病毒

 

已披露的多项1期临床试验曾证明了在复发性恶性胶质瘤患者瘤内输注呼肠孤病毒安全性和耐受性，局部给药时未观察到因治疗引起的3级或4级不良反应。其在一项1b期研究中，静脉注射呼肠孤病毒时，呼肠孤病毒能够到达并感染胶质瘤，并增强白细胞向肿瘤的浸润。

 

丨牛痘病毒

 

TG6002：表达酵母自杀基因FCU1，编码一种结合胞嘧啶脱氨酶和尿嘧啶磷酸核糖转移酶的融合蛋白，与前药氟胞嘧啶(5-FC)结合可产生化疗药物5-FU。

 

正在进行中：I期试验(NCT03294486)，研究TG6002/氟胞嘧啶联合治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效。

 

丨新城疫病毒

（1）NDV-HUJ，一种弱毒的慢毒毒株。已完成试验：一项I期试验中，该毒株在静脉给药时对复发性胶质母细胞瘤患者是安全的。（2）MTH-68/H，一种强毒毒株。已完成试验：一项I/II期研究中，该毒株安全地应用于复发性胶质母细胞瘤患者，一些患者经反复静脉注射治疗后存活了5-9年。

丨溶瘤细小病毒

 

有文章报道了两项关于溶瘤细小病毒治疗GBM的临床研究，其中一项1/2期研究中，第一剂细小病毒H-1在瘤内或静脉内给药，第二剂在切除腔周围肿瘤手术切除10天后给药，患者耐受性良好，且该病毒被证明能够穿过血脑屏障并感染肿瘤以触发细胞毒性T细胞反应。在另外一项1/2a期研究中，全身给药的溶瘤细小病毒能够感染恶性神经胶质瘤，并增强恶性神经胶质瘤患者中活化的细胞毒性T淋巴细胞和TAMs的募集。

 

总    结

 

此外，还有多种类型的溶瘤病毒被报道在GBM治疗中拥有潜力，当下的临床研究大多是研究单药治疗的疗效和安全性，而溶瘤病毒往往易于与其他疗法联用形成1+1＞2的效果。针对该适应症的溶瘤病毒获批上市已经走通了这一路径，未来将会有更多安全性和疗效更优的产品陆续上市。

 

参考资料：

1.Galanis E, Dooley KE, Keith Anderson S, et al. Carcinoembryonic antigen-expressing oncolytic measles virus derivative in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nat Commun. 2024;15(1):493. Published 2024 Jan 12. doi:10.1038/s41467-023-43076-7

2.Suryawanshi YR, Schulze AJ. Oncolytic Viruses for Malignant Glioma: On the Verge of Success?. Viruses. 2021;13(7):1294. Published 2021 Jul 2. doi:10.3390/v13071294

 

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文章部分内容来源：医麦客

 

溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV），一类能选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞的天然或重组病毒，具有特异性复制能力，激发机体产生抗肿瘤免疫反应。

距离人类首次发现病毒溶瘤这一抗癌策略已过去百年。百年内，溶瘤病毒（Oncolytic Virus,OV）经历了两次迭代，从天然野生型病毒到减毒的基因重组病毒，再到利用基因编辑，搭载有效载荷，聚焦减毒和杀伤癌细胞的第三代溶瘤病毒。

截至2023年7月，国内有11个溶瘤病毒管线新获批临床（包含国内外获批）。

 

图片来源：动脉网

 

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