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溶瘤病毒VSV文献解读及知识拓展

发布时间:2019-10-12 10:32 |  点击次数:

溶瘤病毒的种类较多,除了我们熟悉的溶瘤腺病毒和疱疹病毒外,还有痘病毒、呼肠孤病毒和水泡性口炎病毒等。本月有多篇关于水泡性口炎溶瘤病毒(Vesicular Stomatitis Virus)的研究论文发表。本期将解读以下3篇文章并拓展VSV溶瘤病毒的相关知识。

第 1 篇  VSV-PD-L1-scFv 肿瘤免疫治疗
近期,来自苏州大学 熊思东团队在Cellular & Molecular Immunology杂志上发表研究论文《A novel oncolytic virus engineered with PD-L1 scFv effectively inhibits tumor growth in a mouse model》,作者选用溶瘤病毒VSVM51R-PD-L1-scFV对肺腺癌(LLC细胞株)和黑色素瘤(B16细胞株)肿瘤小鼠模型进行治疗。结果表明与VSVM51R治疗组相比,VSVM51R-PD-L1-scFV治疗组小鼠的存活率和存活时间均显著提升。

 

为了进一步研究溶瘤病毒VSVM51R-PD-L1-scFV治疗后的抗肿瘤记忆免疫效果,被治愈的小鼠再次进行LLC肿瘤细胞接种时,6只小鼠中仅有一只在腹股沟中生长出了肿瘤,在接种后的30天后仅增长到136mm3

 

与未处理组相比,VSVM51R-PD-L1-scFV治愈的小鼠脾脏中CD8 central memory(CD44 + CD62L + ) T细胞和CD8/CD4 effector memory(CD44 + CD62L − ) T 细胞的总数显著增加。此外,治愈的小鼠的脾脏中IFN-γ + CD8 T细胞表达量也增加。也即,表明这些小鼠获得了长期抗肿瘤的免疫效果。

 

第 2 篇 VSV-M51R免疫治疗结肠癌

Stewart JH 研究团队,在结肠癌腹膜表面肿瘤小鼠模型中研究溶瘤病毒VSVM51R的作用效果和免疫调节机制。研究结果表明,VSVM51改变了结肠癌腹膜表面肿瘤的先天性和适应性免疫反应。


 

实验方法:1. 在BALB/C小鼠中建立CT26-Luciferase腹膜肿瘤,在肿瘤植入后5 d,小鼠腹腔注射磷酸盐缓冲盐水(n=10)或5×106 PFU的VSVM51(n=10);2. 在60天的研究期间,每隔3天测量一次肿瘤生物发光。并在VSVM51治疗后第1、3和7天收集腹腔灌洗液并对其进行分析。 实验结论:与对照组相比,单次腹腔注射VSVM51溶瘤病毒可抑制结直肠癌的生长,导致腹膜CD4+T 和B1B细胞量显著升高,同时骨髓源性抑制细胞减少;经VSVM51溶瘤病毒处理的腹腔也含有较低浓度的免疫抑制单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和白细胞介素6细胞因子(IL-6)。

第 3 篇 核糖开关调控VSV溶瘤病毒


 

基于小分子自切核酶(aptazymes)的合成核糖开关嵌入未翻译区域(UTRs),实现了对哺乳动物细胞基因表达的化学控制。 通过在病毒基因和转基因的3′UTRs中插入鸟嘌呤激活的核酶,在鸟嘌呤存在下,VSV载体在哺乳动物细胞中的GFP表达被抑制了26.8倍。此外,我们通过在12天的时间内从培养基中添加和提取鸟嘌呤,证明了转基因(分泌的纳米Luc)的可逆调节。总之,我们的核糖开关控制的VSV载体允许在哺乳动物细胞中稳定、长期和可逆的基因表达调控,且无病毒基因组整合风险
 

基础拓展

Vesicular Stomatitis Virus

水泡性口炎病毒(VSV)是一种弹状病毒,由负义,单链RNA基因组编码的5个基因组成。在自然界中,VSV感染昆虫和家畜,引起相对局部和非致命的疾病。这种病毒的低致病性很大程度上归因于其对干扰素(一类在感染期间释放到组织和血液中的蛋白质)的敏感性。这些分子激活遗传的抗病毒防御程序,保护细胞免受感染,防止病毒传播。


 

在2000年,Stojdl,Lichty等证明这些途径中的缺陷使癌细胞对干扰素的保护作用不响应,因此对VSV感染高度敏感。由于VSV经历快速的细胞溶解复制周期,所以感染导致恶性细胞死亡,(文献:DOI:10.1038/77558)。 VSV因此非常适合于治疗应用,并且几个研究组已经证明全身使用的VSV可以被递送到肿瘤部位,在那里它复制并诱导疾病消退,导致肿瘤持久性的治愈。

 

    通过改造基质蛋白Met-51的缺失来减弱病毒,几乎消除了其对正常组织的感染,而对肿瘤细胞的感染和复制不受影响。最近的研究表明,这种病毒具有治疗脑肿瘤的潜力,这要归功于其溶瘤性质。

    行业动态
     

    2018年9月13日,Boehringer Ingelheim(BI)宣布2.1亿欧元收购Vira Therapeutics全部股份。Vira Therapeutics是一家专注于溶瘤疗法的生物医药公司,开发了溶瘤病毒候选药物VSV-GP(水疱性口炎病毒)。VSV-GP不产生病毒中和性抗体,因此可实现静脉给药。此外VSV-GP具有复制周期短,易于获得满足临床需求的高滴度病毒;在大部分人中无预存免疫;不整合人类DNA的优点,因此成为具有前景的候选溶瘤病毒。

    目前VSV-GP处于临床前阶段,小鼠肿瘤模型研究表明,VSV-GP在脑胶质瘤、卵巢癌、恶性黑色素瘤均显示出抗肿瘤活性。