多发性骨髓瘤（MM）是扩散性浸润骨髓，对最初的抗骨髓瘤药物治疗反应良好，通常会完全缓解，但复发率高，并且在每个后续的治疗-复发周期中，该疾病逐渐变得更加难治和更具侵略性，使用目前可用的治疗方法无法将MM治愈。 MV-NIS，是一株表达人甲状腺碘化钠转运体（NIS）蛋白的重组麻疹溶瘤病毒，其利用CD46受体进入细胞，并驱动感染细胞与其未感染的邻居细胞间融合，从而形成不可存活的多核合胞体。而骨髓瘤血浆细胞过度表达CD46，因此，对MV-NIS的杀伤非常敏感。该溶瘤病毒目前处于I/II期临床实验阶段。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02962167?cond=MV-NIS&draw=2&rank=1

近日，Nandakumar Packiriswamy等人在Nature子刊Leukemia上发表题为《Oncolytic measles virus therapy enhances tumor antigen-specific T-cell responses in patients with multiple myeloma》 的研究论文，其研究结果显示：麻疹溶瘤病毒疗法可放大抗骨髓瘤T细胞应答，并且在某些情况下可导致长期肿瘤控制。

MM患者中存在针对CT抗原的T细胞应答

收集MM患者病毒疗法之前的外周血单核细胞（PBMC）样本和健康志愿者PBMC样本，使用干扰素（IFN）-γ酶联免疫斑点（ELISPOT）进行分析比较。结果显示：与健康志愿者PBMC样本（n = 10）相比，MM患者PBMC样本（n = 10）中针对CT抗原（cancer testis proteins） MAGE-C1，hTERT，NY-ESO-1和MAGE-A3的T细胞应答显着增加（Fig. B）。此外，通过定量RT-PCR测量CD138 +细胞中TAA基因的表达，显示了完全和部分反应患者有该基因表达，而健康的志愿者没有（Fig. C）。

 

MV-NIS处理后免疫应答增强
作者分析了接受麻疹溶瘤病毒MV-NIS静脉输注治疗的患者的PBMC样品。对病毒治疗之前和之后6周患者PBMC样品中的T细胞反应进行了分析比较。结果显示： 在测试的TAA中，MV-NIS治疗后样品中对MAGE-C1和MAGE-A3的T细胞应答明显高于病毒治疗前样品（Fig. A）。 其中部分临床反应的患者对MAGE-C1的T细胞反应增强最大（Fig. B）。


MV-NIS处理后针对TAA的T细胞反应持续存在
在10例接受MV- NIS治疗的患者中，有1例患者具有完全缓解，该患者多个部位的肿瘤消失，单克隆骨髓浆细胞增多以及血清FLC的恢复（Fig. B）。并且该完全缓解患者的T细胞反应分析显示，病毒给药后的所有时间点对多种TAA的T细胞反应都很高，甚至在病毒治疗后的数年中，这种反应都持续存在（Fig. A）。对来自多发性骨髓瘤研究基金会CoMMpass数据库（NCT 01454297）的664名骨髓瘤患者的突变负担分析比较，发现 664名骨髓瘤患者的中位突变负担为64，而完全缓解的患者的突变负担非常高，每个基因组有530个突变（Fig. C）。

MV-NIS处理后CD8 T细胞显著增加
 

通过流式细胞仪分析病毒疗法治疗前和治疗后6周的患者样本，并与健康志愿者的样本进行比较。结果显示：与病毒治疗前MM患者相比，接受MV-NIS治疗患者的CD3 ⁺ T细胞显着增加（Fig. A）。与健康供体（29％）和病毒治疗前MM患者水平（43％）相比，用MV-NIS治疗的患者（53％）中的CD4⁺ T和CD8 ⁺T细胞增加（Fig. B ）。 此外，与基础水平相比，治疗后6周CD8 T细胞上PD1的表达增加了，表明可能存在病毒感染的细胞或释放的TAA激活CD8 T细胞（Fig. C ）。

综上，与肿瘤疫苗接种的“常规”方法相反，溶瘤病毒疗法为抗骨髓瘤的免疫反应提供了潜在的自我调整刺激。 溶瘤病毒治疗后，病毒介导的肿瘤细胞杀伤继续进行，直到局部炎症和全身免疫反应被充分放大以消除病毒感染为止。溶瘤病毒疗法是骨髓瘤免疫疗法的一种很有前途的方法，可与其他免疫调节方法联合治疗。

  

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文献来源：DOI: 10.1038/s41375-020-0828-7