CELL子刊丨PERK抑制剂GSK2606414增强呼肠孤溶瘤病毒对头颈部鳞癌的治疗效果

 

近日，英国伦敦癌症研究所Kevin J. Harrington研究团队，在Molecular Therapy  Oncolytics 杂志上发表论文《The PERK Inhibitor GSK2606414 Enhances Reovirus Infection in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma via an ATF4-Dependent Mechanism》。研究发现PERK抑制剂GSK2606414通过抑制eIF2a-ATF4信号通路提高呼肠孤溶瘤病毒（REO）对头颈部鳞癌的治疗效果。

研究者选用了恶性程度较高的HN5和 FaDu 细胞用于实验，该两株细胞HPV阴性，TP53突变，且高表达EGFR和HER2。在2D和3D的环境下培养的细胞，使用不同浓度的PERK抑制剂GSK2606414刺激细胞，均能显著的提升肿瘤细胞对呼肠孤溶瘤病毒（REO）的敏感性。

除此之外，通过检测GSK2606414刺激的细胞，其REO的衣壳蛋白s3 and m1C蛋白的表达量也显著提升，也即病毒的相对存活率提高。

研究者使用了两种不同处理方式来降低PERK的表达，一种是可以通过TET诱导的shRNA干扰PERK表的HN5细胞荷瘤，每天给予强力霉素诱导，另一种是正常HN5细胞荷瘤后给予GSK2606414抑制剂处理。两组荷瘤小鼠在第0和第9天给予瘤内注射REO病毒治疗。结果显示，两种处理方式的小鼠肿瘤生长显著被抑制。也即，抑制PERK表达可以有效的提升REO的治疗效果。

在机制研究实验中，研究者发现通过shRNA干扰ATF4基因表达，可以消除GSK2606414诱导的呼肠孤病毒蛋白水平的升高，即证实ATF4基因是产生协同疗效的关键基因。

 

 

为了进一步评估GSK2606414对呼肠孤病毒诱导的细胞因子分泌的影响，研究者进行了实验细胞基因表达谱芯片分析，结果发现一些细胞因子发生了变化，最显著的是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）水平升高，一些T细胞趋化剂（如CXCL9、CXCL10和CXCL11）水平降低。GSK2606414降低了CXCL10，但联合治疗组的水平仍明显高于未治疗对照组。这些数据表明，GSK2606414可能通过GM-CSF帮助树突细胞浸润和抗原提呈，但可能通过降低CXCR3配体CXCL9-11的水平来抑制T细胞的趋化性。

 

延伸拓展

 

• PERK

 

蛋白激酶R样内质网激酶protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)，是位于内质网膜上的一种I型跨膜蛋白，属于elF2a上游激酶家族中的一种，可偶联内质网应激信号，从而抑制翻译。内质网应激会增强 PERK 活性，随后磷酸化 eIF2α 以促进减少翻译。

来源：https://www.cst-c.com.cn/

 

• 呼肠孤溶瘤病毒

 

呼肠孤病毒(Reovirus)是一种天然存在的非致病性双链RNA(dsRNA)病毒，可选择性在肿瘤细胞内增殖,已证实其对多种来源的肿瘤细胞均可发挥溶瘤效应。作为溶瘤病毒研究及应用领域的领跑者,加拿大Oncolytics Biotech公司已使用reovirus在全球范围内开展了30余项临床试验,其中对头颈部麟状细胞癌的研究已进入Ⅲ期临床试验。近年来,将reovirus与其他抗肿瘤治疗手段有机整合的联合治疗策略已成为reovirus临床应用的重要方向,多个联合治疗方案已进入临床试验研究。

 

 

 2017年 

2017年，Oncolytics Biotech在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的一项临床2期研究结果表明，呼肠孤溶瘤病毒pelareorep与紫杉醇联合用药可以有效延长携带p53突变的转移性乳腺癌患者的总生存期，从10.4个月延长到17.4个月。

 

 2018年

加拿大溶瘤病毒公司Oncolytics Biotech宣布将罗氏PD-L1抗体atezolizumab（TECENTRIQ® ）纳入呼肠孤溶瘤病毒pelareorep（REOLYSIN®）的临床开发计划。根据协议，罗氏将为拟议的临床试验提供atezolizumab，双方均可获取临床数据。

 

 

2018年

呼肠孤溶瘤病毒与免疫检查点药物联合用使用，效果显著。研究者在一个窗口期，对脑胶质瘤病人，通过静脉输入呼肠孤溶瘤病毒，之后再使用免疫检查点药物（PD-1)，治疗效果显著。治疗后，切取肿瘤组织检测发现，细胞毒性T细胞浸润量显著高于和未进行溶瘤病毒注射的病人。（文章链接：重磅！溶瘤病毒助攻PD1/PDL1免疫疗法，再次攻城拔寨！）

拓展：1. 抗肿瘤免疫记忆|RV+PD-1 乳腺癌免疫治疗效果显著，并可以抵御肿瘤细胞再次攻击！

2.最新！呼肠孤溶瘤病毒（RV）治疗多发性骨髓瘤效果显著

 

 

文献来源：

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2372-7705(20)30007-3

 

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